卵巢储备功能评估：正确解释六种激素和各种生殖力检测报告

　　卵巢储备功能， 又称卵巢储备(ovarian reserve， OR)， 是指卵巢产生卵子数量和质量的潜力， 间接反映卵巢的功能。

　　体外受精和胚胎移植(IVF-ET) 治疗过程中， 控制性超排卵(COH) 并且获得多个成熟的卵子是治疗成功的关键， 而 COH 这取决于卵巢的反应性。 卵巢的反应主要取决于卵母细胞的数量和质量， 即卵巢储备功能决定。

　　卵巢储备减少(DOR) 人群中的发生率约为10%。 卵巢储备功能下降受多种因素影响， 主要有以下几点：

　　年龄

　　卵巢手术

　　盆腔放疗或化疗

　　吸烟

　　感染

　　卵巢血供下降

　　基因

　　免疫系统异常

　　对卵巢储备的正确评价有利于建立个体化 COH 方案。 卵巢储备评估的主要临床应用指标是：

　　年龄

　　基本卵泡刺激素(FSH)

　　FSH/LH(黄体生成素)

　　基础抑制素 B(INHB)

　　基础抗苗勒管激素(AMH)

　　基础雌二醇(E2)

　　氯米芬刺激试验(CCCT)

　　FSH 卵巢储备试验(EFORT)

　　激素激动剂释放促性腺激素(GnRH-a)

　　激发试验(GAST)

　　基础窦卵泡数

　　卵巢体积

　　卵巢间质动脉血流

　　1.年龄

　　生育期妇女的生物年龄是预测卵巢储备功能的独立指标， 也是临床应用最广泛的， 最方便、 最简单的指标。特别是35岁以上的老年妇女生育能力下降更为明显， 原因是卵巢储备功能下降， 卵巢储备减少可能导致卵巢低反应。 研究发现， 年龄与卵巢反应密切相关， 35岁以后， 卵泡数量急剧下降， 具体表现如下:

　　卵子细胞核异常(包括纺锤体异常和非整倍体异常)

　　颗粒细胞的增殖率也有所下降，但凋亡率也有所上升

　　黄素化颗粒细胞激素水平也急剧下降

　　38岁以后，卵泡闭锁明显加速

　　40岁以上被公认为卵巢低反应的高危因素。

　　老年妇女正在这样做 IVF 治疗时卵巢反应性降低， 使用 Gn 剂量增加， 获卵数减少， 卵子质量下降， 胚胎着床率降低，临床妊娠率降低， 流产率增加， 分娩率下降。 即使获得的卵母细胞数量没有减少，但妊娠率仍然很低， 卵母细胞的数量并不能完全弥补卵母细胞质量的下降。

　　但单纯用年龄因素来评价卵巢储备能力有很大的局限性。 因为有些女性在近30岁的时候就不能生育， 而且有的女性到了50多岁还能怀孕， 因此，需要结合其他指标进行更准确的评价。

　　2.基础 FSH(月经D2-3)

　　月经周期第2～3天(D2～3) 的 FSH 值称为基础 FSH 值(basal FSH， bFSH) 。基础 FSH 卵巢储备功能下降的水平升高。 具体判断方法如下：

　　FSH 水平<10IU/L 为正常， 可能是卵巢的正常反应

　　FSH>10～15IU/L， 预示卵巢低反应；

　　FSH>20IU/L， 卵巢早衰隐匿期， 预示着一年后闭经的可能性。

　　单用基础 FSH 卵巢低反应无法准确预测， 除非使用更高的阈值(20～25IU/L)。 基础 FSH 对年轻健康和月经规律妇女的预测价值相当有限。 35岁以下的年轻妇女的基础 FSH增加表明卵巢储备下降， 卵巢反应性降低， 而不是卵子的质量， 但周期性妊娠率和累计妊娠率降低， 流产率可能会增加。 基础 FSH 随着年龄的增长而增加。

　　基础FSH 水平与诱发排卵和体外受精的成功率密切相关。 当 FSH>8. 78IU/L 卵数最低的时候， 受精率和优质胚胎率最高。当卵巢储备下降，对促性腺激素反应下降时， INHB 下降时， 垂体激素代偿性分泌增加 FSH 值上升。 有数据显示，在一些女性中，即使是轻微的 FSH 升值也预示着五年内更年期即将到来。

　　当 FSH 妊娠率上升时(IVF)有数据显示明显下降：

　　FSH<15IU/L 时， 妊娠成功率约为24%

　　FSH15～24. 9IU/L 时， 妊娠率约13%

　　FSH>25IU/L 时， 妊娠率仅为5%

　　3.基础 FSH/LH(月经D2-3)

　　月经周期第2～3天的 FSH/LH 比例可作为评估卵巢储备的指标， FSH/LH 是反映卵巢年龄的标志， 是卵巢年龄开始衰老的预警指标， 但也有一些患者患有亚临床功能性腺功能减退。 FSH/LH 是卵巢对 Gn 反应性标志具体表现为：

　　若 FSH/LH 比值升高>2～3. 6， 即使基础 FSH 水平正常， 但 LH 卵巢储备相对减少也表明卵巢储备减少， 卵巢低反应促进排卵。

　　基础 FSH/LH 比值较基础 FSH、 基础 E2能更敏感地反映卵巢储备功能。

　　若基础 FSH、 LH 和 E2值正常， 基础 FSH/LH 比值升高， 提示可能是卵巢功能下降。

　　LH 降低水平可能会影响卵巢对卵巢的影响 Gn 的反应性， 需要增加超排卵 Gn 可能需要添加剂量 LH

　　4.基础雌二醇(E2，D2-3)

　　月经周期第2～3天的 E2值称为基础 E2值。 E2由两个卵巢细胞(颗粒细胞和卵泡膜细胞)组成 产生的， 因此把 E2是反映卵巢储备功能的标志。 基础 提高E2水平表明卵巢储备功能下降。

　　基础 E2水平的升高可能是基础 FSH 卵巢储备功能下降的表现在上升前， 其升高早于基础 FSH 提高水平。

　　若基础 FSH 正常、 E2升高者是卵巢功能正常和衰竭之间的中间阶段， 即卵巢衰竭的隐匿期。 这是因为当卵巢功能下降时， FSH 逐渐升高， 在一定程度上 FSH 刺激卵巢基质和颗粒细胞的产生 E2， E2负反馈作用于垂体 FSH 分泌降低， 出现了 FSH 正常而 随着年龄和卵巢功能衰竭，E2升高， 就会出现高 FSH、 LH， 低 E2状态。

　　无论年龄与 FSH 水平如何， 当 D3 E2>80pg/ml， 在促排卵的过程中， 周期取消率会因卵巢反应低或无反应而上升， 临床妊娠率下降

　　E2水平反映卵泡活性， 月经周期早期处于较低水平(<50pg/ml)， 然后稳步上升到排卵前的最高峰。 月经早期出现高水平的情况 E2值表明卵泡发育不当或不同步， 上一个周期的卵泡可能会干扰下一个周期卵细胞的发育和产生 Gn 低反应力。 这些低反应不同步的卵泡会产生大量的卵泡 E2通过负反馈抑制垂体 FSH， 即使卵泡质量差， FSH 假象值仍然较低。

　　5.基抑制素B

　　尽管基础 FSH、 E2水平正常， 卵巢低反应也可能发生，所以我们应该参考抑制素B。

　　月经周期第2～抑制素B3天(inhibin， INHB) 值称为基础 INHB值。基础 INHB<45pg/ml 提示卵巢储备功能下降，INHB FSH水平、 在E2上升之前， 已经开始下降， 因此认为， INHB 是预测卵巢储备功能的敏感指标。

　　由于 INHB 主要由卵泡期正在发育的卵泡簇分泌，因此 INHB 较 FSH 卵巢储备可以直接反映出来。

　　INHB 由生长的窦前和窦状卵泡的颗粒细胞产生。 抑制素-A 主要分泌在黄体期(由优势卵泡和黄体分泌)， INHB 卵泡期主要分泌(由中小窦状卵泡分泌)， 并且可以有选择地抑制 FSH 的分泌。

　　INHB 垂体的主要生理作用是 FSH 合成和分泌具有负反馈调节作用， 卵巢局部调节卵泡膜细胞 Gn 反应。 在 COH 周期 INHB 受 Gn 的调控， 故测定 INHB 及时评估卵巢反应性， 检查优于其他血清项目。 INHB 月经周期中上下波动， 分泌高峰在早中卵泡期， 并且在35岁以上的女性中 INHB 值明显上升。

　　INHB 由小窦状卵泡产生， 基础卵巢内小窦状卵泡的数量 INHB 值是正相关的基础 FSH、 体重指数与 INHB 呈负相关， 因此， INHB 水平代表窦卵泡的数量， 其预测卵巢反应的敏感性优于基础 FSH 水平。 INHB 水平下降表明窦卵泡数量减少， 提示卵巢储备功能降低， 生育能力下降。

　　6.基础抗苗勒管激素

　　月经周期第2～抗苗勒管激素3天(anti-Mullerian hormone， AMH)值称为基础 AMH 值。AMH由卵巢窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌。 AMH 是卵泡生长发育的调节因素，AMH 参与生理卵泡形成过程中的两次重要募集： 始基卵泡募集和优势卵泡募集。 AMH 通过旁分泌抑制卵泡从始基卵泡池进入生长卵泡池， 从而调节始基卵泡的募集。 AMH 通过从基础卵泡到生长卵泡的转换期和早窦卵泡期 AMH 卵泡的发育过程受体直接或间接影响， 可以抑制卵泡的生长， 防止卵泡过早消耗， 保存卵巢储备功能。 过高的 AMH 抑制卵泡的生长发育， 缺乏 AMH 的卵泡对 FSH 更敏感。

　　AMH 水平在 PCOS 患者呈2～3倍增加， 而其2～5mm 卵泡数量也增加了2～3倍。

　　随着卵泡的逐渐增大， AMH 产生逐渐减少到消失， >9mm 卵泡几乎是AMH 表达。 AMH 随着年龄的增长而下降， 绝经前和绝经期检测不到， 它是预测卵巢储备的标志物。

　　窦卵泡数目(AFC) 代表卵巢中卵泡的数量， 年龄代表卵子的质量， AMH反映了数量和质量， 它反映了卵泡池的外源性 FSH 卵泡的大小可以在刺激下生长。

　　在卵巢储备下降的一系列事件中， AMH 相对而言，变化是最早的。 对于排卵月经正常的女性， AMH 比 FSH、 AFC 和 INHB 更准确地反映卵巢生殖功能的下降和预测即将到来的绝经过渡期

　　基础 AMH<1. 26μ g/L 用于预测卵巢储备能力下降的敏感性可达97%， 卵巢储备减少的高度提示， 但需用 AFC 进一步证实。

　　接受 IVF/ICSI 在血清和卵泡液中治疗的患者 AMH 受精率越高，水平越高。 因此， AMH 它可能是预测受精率的指标。 预测妊娠结局的AMH效果明显优于预测妊娠结局 FSH。 当预测卵巢低反应时 AMH 与 AFC 作用没有显著差异。 预测 OHSS 优于年龄和 BMI。 发生 OHSS 患者的基础 AMH 比正常人高6倍，提示 AMH 可以提前预测 OHSS。

　　AMH 水平不受垂体影响 Gn 的影响， 在整个月 数值在周期中变化不大， 保持更恒定的水平， 故 AMH 卵巢储备标志物是唯一能在卵泡期和黄体期测量的卵巢储备标志物

　　7.氯米芬刺激试验

　　氯米芬刺激试验(clomiphene citrate challenge test， CCCT) 方法是月经第三天的基础测量 FSH 值， 月经第5～每天9天口服氯米酚(CC) 100mg， D10再测 FSH值。 结果判断：

　　第三天，卵巢储备功能差的病人 FSH 可能在正常范围内， 但第10天 FSH>10IU/L或服药前后 FSH 值之和>26IU/L， E2轻微上升， 此为 CCCT 异常， 预示着卵巢储备下降和卵巢低反应。

　　卵巢储备功能好的妇女， FSH 水平会轻微上升或保持原水平， E2成倍上升。

　　这种方法的机制可能是 CC 雌激素对下丘脑的反馈抑制作用可以减弱， 促使垂体 FSH 分泌增加， FSH 水平上升。 但卵巢储备和卵巢反应良好的患者， 卵泡在生长发育中产生的卵泡 E2和 INHB 足以对抗 CC 激发的 FSH 水平过度上升

　　龄≥35或<35岁、 以前有卵巢或/和输卵管手术史， 多次促排卵史(尤其是超促排卵史) ，基础 FSH 不孕妇女的身高增加， CCCT 它可以作为一种常规的检测方法来了解卵巢储备的功能。>在40岁的人群中， CCCT 诊断价值不大， 说明除了卵巢本身， 还有其他生殖系统随着年龄的增长而变化的问题。 对 CCCT 异常不孕症患者， 应根据不孕症的病因积极治疗， 适当进行 ART 治疗。

　　8.GAST(GnRH-a 激发试验)

　　GnRH-对垂体的刺激是自然的 GnRH的50～300倍， 因为在用药初期 GnRH-a与垂体的 GnRH 受体结合后， 能快速而短暂地刺激垂体促性腺细胞释放大量的促性腺细胞 Gn，即 GnRH-a 的初始“激发效应” (flare-up)。 利用 GnRH-a 的 flare-up 检测卵巢储备功能的作用， 因此命名 GAST。

　　方法： 在月 皮下注射周期第2天或3天 GnRH-a 制剂0. 75～1mg， 在注射 GnRH-血清应在注射前和注射后24小时分别测定 FSH、 E2水平。

　　注射 GnRH-a24小时后 E2比注射前增加1倍， 考虑到卵巢储备功能正常。

　　注射 GnRH-a 后24小时 E2升高≤1801pmol/ml 或增幅<1倍， FSH>10IU/L 或给药前后 FSH 水平之和>26IU/L为 GAST 异常， 预示着卵巢储备下降和卵巢低反应。

　　这种方法的特点是它是定量的， E2峰值水平和成熟卵泡数量， 可用胚胎的数量成正比， 其他评估卵巢储备功能的方法是定性的（正常或异常）。 但 GAST 对卵巢储备的预测并不优于对卵巢储备的预测 AFC、 基础 FSH 及 INHB。

　　研究发现，有更大、更快的研究发现 E2升高者预示着良好的治疗效果。 GAST E2的变化一般有四种模式：

　　A、 E2迅速上升， 然后 D4下降。

　　B、 E2延迟上升， D6下降。

　　C、 E2迅速而持续地上升。

　　D、 E2对 GnRH-a 无反应。

　　临床上以 A 型最多见。 这四组临床妊娠率完全不同， 它们分别是46%、38%、 16%和6%。

　　A、 C 型反应提示卵巢高反应， 要警惕 OHSS 的发生。

　　B 型反应正常；

　　D 类型提示卵巢低反应。

　　E2的最大值反映了卵泡的数量和成熟度， GnRH-a 与之相比，刺激试验是基础 FSH 或者年龄可以更好地反映成熟卵子的数量和胚胎的数量。 拟行IVF 病人可以执行 GAST， 根据早卵泡期 E2的反应， 选择控制性超排卵方案。

　　GAST 检查耗时、 价格昂贵， 卵巢储备功能检测仅限于接受生育辅助治疗的患者， 不能用来预测普通不孕症患者的生育潜力。

　　9.超声检查

　　9.1卵巢体积

　　超声检查不仅可以了解卵巢体积，还可以了解生育能力和卵巢体积。 还可以观察卵泡的数量和大小， 性腺的状态和活性可以在不孕前或治疗期间更直观地了解。

　　基本状态(月) 经第2～3天) 卵巢体积是指促排卵开始前的卵巢体积。 卵巢体积的计算方法是通过阴道三维超声测量卵巢三个平面的最大直径 D1、 D2、 D3，体积 V=D1×D2×D3×π /6。

　　卵巢体积小，基本状态下卵巢储备原始卵泡减少， 与卵泡生长数量少有关， 但与卵子的质量无关。

　　卵巢体积<3cm3(立法cm)提示 IVF 卵泡发育在周期中， 卵数少，周期取消率增加。

　　卵巢体积比基础 FSH、 E2水平对卵巢储备的预测更有意义。 尽管基本FSH、 E2水平正常， 若卵巢体积减少， 卵巢储备能力下降， 卵巢体积<3cm3(立方厘米)和卵巢体积>与3cm3(立方厘米)相比， 其获卵次数与促排卵失败率存在明显差异。

　　9.2基础窦卵泡的数量

　　Faddy 曲线：

　　卵巢中的卵泡数与人类生育能力有关，

　　最佳卵泡数：18～31岁期间，

　　卵泡数下降：31～37岁

　　卵泡数急剧下降:37～45岁

　　卵泡数几乎等于零，直到51岁。

　　在25～大量卵泡在45岁时丧失， 25岁时，卵泡每年减少4%～8%， 37岁时可上升到12%。

　　基础窦卵泡的数量(basal antral follicle count， bAFC) 在卵泡期阴道超声下检测到的直径2～9mm 窦卵泡的数量(AFC 预测卵巢储备减少的标准仍存在争议）

　　AFC≤5个， 卵巢储备功能不良， 卵巢反应低下的发生率增加， 周期取消率显著上升， 妊娠率下降。

　　AFC6～卵巢反应正常预示10个时间；

　　AFC>15个时， 预示卵巢高反应， OHSS 发病率较高。

　　基础 AFC 可作为独立预测因素， 与预测卵巢储备功能的其他指标相比， AFC 是预测卵巢低反应的最佳指标。 早卵泡期 AFC 与获卵率、 HCG 日 E2水平呈正相关， 和病人的年龄， 基础 FSH 水平、 FSH/LH 值、 Gn 用量呈负相关。 对卵巢低反应的预测优于对卵巢低反应的预测 FSH。 对于基础 FSH 正常病人， AFC 对卵巢反应性和卵巢反应性的良好预测 IVF 结局指标， 在进行 COH 超声检测窦卵泡的数量有助于预测卵巢储备功能。

　　仅用 AFC 预测妊娠是否有效， 因为 AFC 决定卵子的数量， 是否怀孕取决于卵子的数量和质量。

　　10.卵巢动脉血流

　　卵巢动脉血流可作为反映卵巢储备功能的指标。 在 IVF-ET 周期， 监测卵巢血流， 卵巢反应性和卵泡成熟度可在用药前预测， 选用优质胚胎进行移植， 从而提高 ART 的妊娠率， 卵巢对促排卵的反应也可以预测。 卵巢间质动脉血流指标采用彩色多普勒监测， 峰值血流速度(PSV)、 阻力指数(RI)、 搏动指数(PI) 收缩期/舒张期的流速比(S/D) 等。具体判断如下：

　　RI、 PI、 PSV、 S/D 低， 说明血管阻力低， 卵巢和子宫血流灌注良好， 卵巢储备较好。

　　S/D、 RI、 PI 高， 反映卵巢和子宫血流阻力高， 灌注差， 供血障碍， 卵泡缺血缺氧， 能使卵泡发育， 影响激素分泌， 导致 IVF 周期不仅减少了卵数，而且减少了卵数。 然后使卵母细胞， 胚胎质量和着床率， 妊娠率下降。

　　目前， 对卵巢动脉血流及卵巢反应性的研究不多， 不能用于卵巢储备的临床测量